La serie comienza con el abandono de la familia por parte de la madre de Blossom, cuando decide perseguir a toda costa sus metas profesionales. Esto acarrea importantes desajustes familiares que el padre de Blossom, Nick Russo (Ted Wass), apenas tiene tiempo de solventar. Su trabajo como músico profesional hace que pase la mayor parte del tiempo fuera de casa, entre giras y grabaciones. El hermano mayor, Anthony (Michael Stoyanov), se presenta como el apoyo emocional de Blossom y muchas veces como su mejor amigo, mientras que el hermano mediano, Joey (Joey Lawrence), cuyo nombre fue "Donny" en el episodio piloto, encarna el estereotipo de secundario cómico. La mejor amiga de Blossom, Six LeMeure (Jenna von Oÿ), también desempeña un papel de cierta importancia en su vida, siendo su tendencia a hablar demasiado deprisa uno de sus rasgos característicos. Blossom también suele recibir a lo largo de la serie consejo de algunos famosos, en escenas que se desarrollan en su imaginación o sus sueños, como Mr. T, Phylicia Rashād (que en el primer episodio representa para Blossom el carácter de la madre ideal) o Will Smith, todos ellos figurando como artistas invitados en los créditos de la serie.